После ареста и ссылки Мацеевича попытки сопротивления реформе были подавлены на корню. В июне 1763 года вялого и нерешительного обер-прокурора Синода князя А. С. Козловского сменил генерал И. И. Мелиссино. Человек энергичный, циничный в религиозных вопросах и предпочитавший храму масонскую ложу. Он должен был стать жестким проводником правительственной политики. Но Екатерина решила уравновесить его антиклерикальное рвение сотрудничеством с лицом совершенно иных убеждений. Заместителем обер-прокурора стал Потемкин. Право непосредственного, прямого доклада императрице по делам, видимо, было дано Григорию именно потому, что государыня опасалась чересчур резких выпадов Мелиссино в отношении иерархов.

Потемкин весьма подходил для новой должности, поскольку имел много друзей в церковных кругах, сам был человеком верующим, но в то же время понимал задачи реформы. Он гарантировал Екатерине безусловную преданность там, где другие стали бы отстаивать либо антирелигиозные идеалы Просвещения, либо из ложно понимаемой приверженности к православию потворствовать превращению Церкви в государство в государстве. Кстати пришлись обширные познания Григория Александровича в церковной истории. Екатерина нашла нужного человека на нужное место и, возможно, с годами хотела увидеть его преемником Мелиссино.

26 февраля 1764 года был издан манифест о секуляризации церковных земель. Бывшие монастырские и архиерейские владения передавались в управление Коллегии экономии. Из собранных с них доходов и выплачивались деньги на содержание духовенства. Бедные и маленькие монастыри оказались упразднены. После реформы из 572 ранее существовавших обителей осталось только 161, зато это были сравнительно крупные, сильные в хозяйственном отношении монастыри, ведшие немалую просветительскую и миссионерскую деятельность, содержавшие библиотеки, учебные заведения, богадельни и странноприимные дома. Общая сумма, ежегодно причитавшаяся Церкви, составила сначала 462 868 рублей, а к концу царствования Екатерины возросла до 820 тысяч рублей. Важным результатом реформы был переход полутора миллионов крестьян из состояния монастырских (категория крепостных) в экономические (категория государственных, считавшихся тогда вольными).

Это был серьезный успех, и Екатерина делила его с теми сотрудниками, которые помогали ей в осуществлении задуманного, в том числе и с Потемкиным. Казалось, расположение к нему монархини растет на глазах. Ей нравилось беседовать с Григорием Александровичем, поскольку, как писал Самойлов, «он с приятностью мог ответить на утонченные разговоры ее величества». «Словом сказать, императрица оказывала к нему высочайшее свое благоволение». И вот тут-то стала резче проявляться неприязнь придворных, не столь удачливых в поисках монаршей милости.

«Тогда завистники, души низкие и недальние умы начали почитать его опасным, затверживали неумышленные слова его и, толкуя всякую речь его во вред ему, и всякий поступок в злоумышление, старались очернить его перед теми, которые имели силу вредить ему… В характере его не доставало умеренности, без коей при дворе трудно существовать… не мог по молодости удержаться, чтоб не осмеивать тех, кои заслуживали порицание и тонкую сатиру. Сия черта возбудила против него сильных, и он не возмог долго удержаться при вторичном и счастливом своем появлении ко двору: через несколько времени последовало неожиданное удаление».

Язык мой — враг мой. Справедливость этого выражения Потемкин познал на себе. Когда-то его исключили из университета за памфлет, теперь прогоняли от двора за очередные «тонкие сатиры». Самойлов подчеркивает, что дядя, «достигнув в уединении многих познаний, не мог преодолеть врожденного чувства пылкости», он свысока смотрел на тех, кто был не так образован и умен.