В принципе все епископы были равны, но на практике это было не совсем так: в крупных, густонаселенных городах было больше христиан и находились самые влиятельные церкви, которые привлекали к себе наиболее способных людей. Нетрудно догадаться, что епископами таких городов, как Антиохия или Александрия, были великие люди, искушенные в науке и литературе, сами пишущие многотомные сочинения и возглавляющие могущественные фракции на соборах.

Кроме всего прочего, в восточной части империи существовало несколько крупных городов, епископы которых часто были не согласны со своими собратьями. На Западе, где христиан в среднем было меньше и они имели меньше влияния до времени правления Диоклетиана, существовал только один влиятельный епископ: епископ Рима. В целом жители Запада были менее образованы, имели более слабые философские традиции и не были склонны вступать в религиозные споры. Ни один из тогдашних епископов Рима не был известным писателем или участником диспутов; это были мягкие, спокойные люди, не склонные защищать уже проигранное дело или принимать взгляды меньшинства, а это означало, что их, и только их, никогда не обвиняли в ереси. Они были ортодоксальны до мозга костей. Более того, вокруг Вечного города всё ещё витал ореол власти. Вне зависимости от того, находилось там правительство или нет, согласно общему убеждению, именно он был центром мира, и таким образом римские епископы для большинства являлись как бы церковным эквивалентом императора, и это особенно подчеркивалось тем, что, согласно легенде, первым епископом Рима был Петр, ученик Иисуса Христа. Таким образом, несмотря на то что по крайней мере в первые столетия после возникновения христианства римские епископы ничем особенно не выделялись, в особенности по сравнению с их коллегами из Александрии, Антиохии или Карфагена, будущее (по крайней мере, в основной части христианского мира) принадлежало им.

Диоклетиан, обдумывая положение дел в Империи, обратил внимание, что его власть подрывается и уменьшается растущим влиянием христианской церкви. Это беспокоило его, но ещё больше, согласно историческим данным, это беспокоило его цезаря и наследника, Галерия. По его настоянию в 303 г. император начал активную кампанию против всех христиан, однако более против церковных организаций, которых он по-настоящему боялся, чем против отдельных приверженцев религии. Церкви сравнивали с землей, кресты уничтожали, священные книги силой отбирали у епископов-хранителей и затем сжигали, а иногда, в тех случаях, если языческие толпы выходили из-под контроля, уничтожали и самих христиан. Естественно, во время этой кампании приверженцев христианской церкви сняли со всех государственных должностей, принудили оставить службу в армии или покинуть двор, не давали им нормально существовать. Это была хотя и самая жестокая, но зато последняя волна преследований христиан. Однако как бы то ни было, она не распространилась по всей империи; Констанций, известный своей мягкостью, не стал применять репрессии в своей части империи, несмотря на то что являлся солнцепоклонником, а не христианином.

Организация преследований христиан оказалась последним государственным деянием Диоклетиана. Он устал душой от тягот управления Империей, а неудачный визит в Рим вызвал у него глубокую депрессию. Вскоре после возвращения в Никомедию император заболел. Ему было уже около шестидесяти лет, и двадцать из них он правил, так что болезнь оказалась последней каплей: Диоклетиан поддался уговором Галерия, который жаждал сменить его на троне, и отрёкся от звания императора в 305 г.