В апреле 1926 года по поручению Центра И. В. Мильграм сопровождал Л. Д. Троцкого и его жену, которые выезжали нелегально на лечение в Германию. Через десять лет это задание Москвы станет «неопровержимым фактом» близости Мильграма к Троцкому и к троцкизму, хотя сам «демон революции», говоря об этой поездке в своей книге «Моя жизнь», написал: «Дзержинский послал со мной своего человека».

В середине 1926 года И. В. Мильграм был назначен «легальным» резидентом ИНО ОГПУ в Шанхае (Китай). Работал там под прикрытием должности вице-консула, а затем — генерального консула и под фамилией Мирнер. Позже был переведен на работу в Пекин и по прикрытию стал заместителем начальника консульского отдела посольства.

Исидору Вольфовичу пришлось работать в Китае в исключительно сложное время. В результате начавшейся в середине 1925 года буржуазно-демократической революции, объединившей национальную буржуазию, мелкую городскую буржуазию, рабочих и крестьянство, была установлена революционная власть Национального правительства в трех провинциях на юге Китая. К концу 1926 года Национально-революционная армия (НРА) освободила еще четыре основные китайские провинции. В начале 1927 года восставшие шанхайские рабочие освободили Шанхай, в который затем вступили части НРА.

Однако напуганная размахом революционного движения рабочих и крестьян национальная китайская буржуазия предала революцию. Уже 12 апреля 1927 года при ее поддержке правое крыло гоминьдана, возглавляемое главнокомандующим НРА Чан Кайши, организовало в Шанхае и Нанкине контрреволюционные перевороты. Через два месяца контрреволюционный переворот произошел в Ухани. Компартия Китая была объявлена вне закона, профсоюзы и крестьянские союзы распущены. В стране начался разгул контрреволюции и сепаратизма, направленный на ее расчленение.

Информационное освещение политических событий в Китае крайне интересовало Москву. Политика советского руководства базировалась на стремлении сохранить Китай как единое целое и оказании помощи прогрессивным силам страны в урегулировании межнациональных отношений. Информация по данным вопросам являлась приоритетной в деятельности резидентур внешней разведки в Китае, которых к 1927 году насчитывалось семнадцать.

Одновременно советская внешняя разведка своими силами активно противодействовала настойчивым попыткам спецслужб ряда государств, в первую очередь Японии, создать на территории Китая ряд марионеточных государств наподобие Маньчжоу-Го.

В 3-м томе «Очерков истории российской внешней разведки» по этому поводу, в частности, указывается:

«Резидентуры не только обеспечивали Центр информацией о намерениях Японии в военной, политической и экономической областях, но и предпринимали конкретные действия по нейтрализации и срыву попыток Токио дезинтегрировать Китай, который к середине 1930-х годов оказался разделенным на несколько частей.

Деятельность резидентур внешней разведки в Китае объективно содействовала усилиям патриотических кругов этой страны по созданию необходимых условий для объединения государства и достижения победы в борьбе за свою свободу и независимость».

Определенный вклад в решение общих задач по Китаю внесли и резидентуры, руководимые Исидором Вольфовичем Мильграмом.

Видный современный китаист Виктор Николаевич Усов в одной из своих последних работ отмечал, что Шанхай, в котором разведчик начинал свою работу в Китае, являлся в то время крупнейшим промышленным и пролетарским центром страны. Одновременно он был также узлом межимпериалистических противоречий и базой империалистического господства в Китае. Город состоял из просторной и благоустроенной территории Международного сеттельмента и Французской концессии и тесного, скученного до предела китайского города. Среди иностранного населения Шанхая начала 1920-х годов самой большой и влиятельной была английская колония, затем шли французы, американцы, немцы.