После мятежа чехословацкого корпуса и захвата власти в Сибири адмиралом Колчаком осенью 1918 года Меер Абрамович Трилиссер участвует в организации большевистского подполья в Амурской области. В апреле 1919 года избирается председателем Амурского областного ревкома, а в августе того же года — членом областного военно-революционного полевого штаба. С мая 1920 года М. Трилиссер — председатель Амурского облревкома.

После изгнания интервентов работает секретарем Амурского обкома партии. Одновременно является редактором газеты «Амурская правда».

С образованием в 1921 году Дальневосточной республики М. Трилиссер назначается комиссаром ДВР по Амурской области. Одновременно является членом Дальневосточного бюро РКП(б) и членом Государственной политической охраны ДВР, выполнявшей функции контрразведки этой буферной республики. Здесь он создает первую на советском Дальнем Востоке специальную шифровальную службу для связи с Москвой и приступает к формированию разведывательного аппарата.

Вскоре в Москву потекли ручейки разведывательной информации о планах Японии, США и белогвардейцев на Дальнем Востоке. В одном из сообщений в Центр того периода М. Трилиссер, в частности, отмечает:

«Получил информацию, что японское командование выдвигает вопрос о мирных переговорах. Местом встречи предполагается Харбин. Противник поспешно отступает, взорвав водокачку и разобрав железнодорожные пути. Нельзя ли получить аэроплан для ведения разведки?»

Успешная разведывательная работа М. Трилиссера на Дальнем Востоке была замечена в Москве. Он получает телеграмму наркома иностранных дел Г. В. Чичерина, в которой, в частности, говорится:

«Ваша энергичная деятельность и принятые меры всецело находят одобрение и решительную поддержку Центра».

В марте 1921 года Меер Трилиссер принимает участие в работе Х съезда РКП(б). В административном отделе ЦК РКП(б) после окончания работы съезда ему предложили занять должность заведующего Дальневосточным отделом Исполкома Коминтерна. Он дал на это свое согласие. Однако в начале августа того же года состоялась встреча М. А. Трилиссера с Ф. Э. Дзержинским, с которым он был знаком еще с дореволюционной поры, когда они вместе работали в военных организациях партии. Дзержинский сообщил Трилиссеру, что состоялось решение ЦК РКП(б) о его переводе на работу в центральный аппарат ВЧК. Трилиссер был назначен на должность начальника закордонной части Иностранного отдела ВЧК.

В непосредственные обязанности М. Трилиссера входила организация разведывательной работы в странах Зпадной и Восточной Европы. В декабре 1921 года он становится вторым лицом в Иностранном отделе — заместителем его начальника С. Г. Могилевского.

6 февраля 1922 года декретом ВЦИК РСФСР упраздняется ВЧК. На ее базе создается Государственное политическое управление (ГПУ) при НКВД РСФСР. А 13 марта того же года М. А. Трилиссер назначается начальником Иностранного отдела ГПУ, заменив на этом посту С. Г. Могилевского.

Меер Абрамович пришел к руководству внешней разведкой молодого государства в наиболее сложный период борьбы за советскую власть. Времени на раскачку у него практически не было. Из различных ведомств поступали сведения об антисоветских действиях белогвардейской вооруженной эмиграции, о подрывных акциях иностранных спецслужб против Республики Советов. Новый начальник ИНО энергично взялся за работу.

Для решения стоявших перед внешней разведкой задач М. А. Трилиссер пригласил на работу в ИНО большую группу своих соратников по подпольной работе в военной организации партии, а также по работе на Дальнем Востоке в период Гражданской войны. Двое из них — С. Г. Вележев, с которым М. А. Трилиссер работал в Сибири в 1917–1918 годах, а также его соратник по дореволюционному подполью А. В. Логинов (настоящая фамилия — Бустрем) — стали его заместителями. Ответственные посты в Иностранном отделе заняли Я.