Война застала Карла Радека в Швейцарии, где он жил после высылки из Германии. По вопросу о войне занял определенно интернационалистскую революционную позицию.

В 1915 году был участником Циммервальдской конференции, тесно работал с Лениным и Зиновьевым в ее организации и подготовке. Циммервальдская левая группа, в которую он вошел, внесла наиболее радикальные проекты резолюции и манифеста по поводу отношения социалистов к войне, которые были отвергнуты большинством. Группа отстаивала лозунг «превращения империалистической войны в войну гражданскую». Циммервальдская левая группа заявила, что, оставаясь в общем объединении социалистических партий, она будет вести самостоятельную работу в международном масштабе и пропагандировать свои взгляды. Она избрала свой руководящий орган – бюро, в состав которого вошли Ленин, Зиновьев и Радек.

После февральской революции пытался попасть в Россию, но не был пропущен туда Временным правительством, как «опасный элемент». Он становится членом Заграничного представительства РСДРП в Стокгольме, действует как связной между руководством социалистических партий и германским Генштабом, содействуя организации отправки Ленина и его соратников в Россию через Германию.

После Октябрьской революции он приезжает в Петроград. В ноябре 1917 года становится заведующим отделом внешних сношений ВЦИК.

8 ноября Второй всероссийский съезд Советов принял Декрет о мире, в котором предложил всем воюющим государствам немедленно заключить перемирие и начать мирные переговоры. 21 ноября Совнарком направил радиотелеграмму и. о. верховного главнокомандующего русской армии генералу Духонину, приказав ему обратиться к командованию армий противника с предложением прекратить военные действия и начать мирные переговоры. Немцы соглашались на мир на очень тяжелых для России условиях. Против предложенных немцами позорных для России условий выступил ряд большевистских лидеров, в том числе и как член коллегии Народного комиссариата иностранных дел Радек, занимая позицию «левых коммунистов». Основной аргумент «левых коммунистов» сводился к тому, что без немедленной революции в странах Западной Европы социалистическая революция в России погибнет. Они не допускали каких-либо соглашений с империалистическими государствами и требовали объявить «революционную войну» международному империализму, при этом заявляли о готовности «идти на возможность утраты советской власти» во имя «интересов международной революции». Сепаратный мирный договор был подписан 3 марта 1918 года в Брест-Литовске по настоянию Ленина.

В конце 1919 года Радек едет в командировку в Германию для поддержки революции. Там его арестовывают, но почти сразу же освобождают. С 1919 по 1924 год Радек – член ЦК РКП(б). В 1920 году он становится секретарём Коминтерна, а затем членом исполкома этой организации. Сотрудничает в центральных советских и партийных газетах. 23 августа 1923 года на заседании Политбюро ЦК РКП (б) Радек предложил организовать вооруженное восстание в Германии.

С 1923 года Радек – активный сторонник Троцкого. Участвовал в Объединенной оппозиции вместе с Троцким и Зиновьевым. В 1927 году исключён из ВКП(б) и Особым совещанием при ОГПУ приговорён к 4 годам ссылки и выслан в Красноярск.

В 1925–1927 годах был ректором Университета народов Востока (Китайского университета) имени Сунь Ятсена в Москве и членом главной редакции Большой Советской Энциклопедии.

В 1930 году вместе с Преображенским, Белобородовым и Смилгой он направил в ЦК письмо, где заявил об «идейном и организационном разрыве с троцкизмом». Долго и изобретательно публично «каялся» в печати. В том же году восстановлен в партии.

Радек перевёл на русский язык «Майн кампф» Адольфа Гитлера (1932 год), этот перевод был издан ограниченным тиражом для изучения партийными работниками.