В декларации Бальфура было объявлено о благосклонном отношении британского правительства к восстановлению еврейского национального очага в Палестине.

Декларация Бальфура способствовала тому, что Вейцман стал наиболее популярным среди лидеров сионистского движения и одним из признанных вождей еврейского народа в целом. В 1918 году он возглавил Сионистскую Комиссию, направленную британским правительством в Палестину для оценки перспектив её будущего заселения и развития.

На Сионистской конференции 1920 года в Лондоне Вейцман избран председателем Сионистской организации. Он занимал этот пост до 1931 года, а затем снова с 1935 по 1946 год.

Лидеры арабов Палестины взяли курс на активное сопротивление еврейской иммиграции. Сопротивление это принимало формы вооружённых нападений и погромов. В конце 1930-х годов английские официальные лица, столкнувшиеся с возражениями арабов и французов и опасавшиеся, что ближневосточные правители поддержат нацистскую Германию в грядущей войне, постепенно отошли от «Декларации Бальфура» и в 1939 году приняли печально известную «Белую книгу» об отказе Британии от поддержки сионистов, жёстко регламентирующую еврейскую иммиграцию в Палестину на ближайшие пять лет (не более 75 тысяч человек) и запрещающую дальнейшую еврейскую иммиграцию и продажу земли евреям, «если арабы Палестины будут возражать против иммиграции». Великобритания, по сути, отказывалась выполнять свои обязательства в отношении еврейского народа. Провозглашение такой политики в период распространения нацистского господства в Европе, на пороге Второй мировой войны, когда началось массовое бегство евреев из Европы, помешало предотвратить холокост.

В начале Второй мировой войны в письме премьеру Чемберлену Вейцман заверил британское правительство в поддержке еврейского населения Палестины и мирового еврейства в целом. Его письмо можно использовать, доказывая, что Вейцман объявил войну Германии от имени всех евреев мира ещё до нападения Германии на Польшу.

В ходе войны Вейцман выступает как нужный воюющим государствам химик. Он принимает участие в работах над высокооктановым горючим и над искусственной резиной.

Вместе с Бен-Гурионом, лидером еврейского рабочего движения в подмандатной Палестине, он начинает пропагандировать идею будущего еврейского государства в США, что впоследствии привело к быстрому признанию Израиля американским правительством. Он также борется за воссоздание еврейских подразделений в составе британской армии, и в итоге ближе к концу войны создаётся Еврейская бригада, принявшая участие в боевых действиях в Италии. Однако уже с 1940 года формируются добровольческие подразделения из евреев Палестины; были сформированы 15 рот, вошедших затем в состав Палестинского полка, воевавшего в Африке. Всего за годы войны в армии Великобритании служили около 27 тысяч еврейских добровольцев. Сын самого Вейцмана, Михаэль, сражавшийся добровольцем в военно-воздушных силах Великобритании, погиб в феврале 1942 года. Боевой опыт бригады пригодился при формировании Армии обороны Израиля.

В Италии бойцы Еврейской бригады впервые встретились с пережившими холокост евреями Европы. Узнав об ужасах холокоста, Вейцман якобы не смог отказать террористической организации евреев против нацистских преступников и всей германской нации в помощи и подготовил яд для отравления водопроводной воды в пяти крупных германских городах, однако теракт не состоялся.

На первом послевоенном Сионистском конгрессе Вейцман, в котором видели ставленника Великобритании, роль которой в том, что не была предотвращена катастрофа европейского еврейства, начинала проясняться, не был переизбран председателем Всемирной сионистской организации. Лидерами еврейского национального движения стали Бен-Гурион и позже Бегин.

Первое время после Второй мировой войны Вейцман представлял сионизм на международной арене.