9 июня Дрейк овладел караккой «Сан-Фелипе», возвращавшейся из Ост-Индии с богатым грузом пряностей, шелка, фарфора, драгоценных камней и золота. Добыча оценивалась в 114 тыс. фунтов стерлингов, из них Дрейку причитались 17 тыс. Взяв «Сан-Фелипе» на буксир, он приказал возвращаться в Англию.

«Он натворил столько бед на берегах Испании, – писал о Дрейке посол Венеции в Лондоне, – что, если бы даже король одержал сейчас над ним победу, он не смог бы компенсировать и половины понесенных утрат».

В 1588 году в чине вице-адмирала Дрейк участвовал в сражениях с испанской Непобедимой армадой (у Плимута, при Портленде, у острова Уайт, близ Кале и при Гравелине). Выдающуюся роль Дрейка в разгроме испанского флота отмечали даже враги Англии. Римский папа Сикст V с восхищением обращался к своему окружению: «Слышали, как Дрейк со своим флотом навязал бой Армаде? С каким мужеством! Думаете, он выказал хоть какой-то страх? Он – великий капитан!»

Гибель Непобедимой армады дала Дрейку основание добиваться разрешения Елизаветы перенести войну на море к берегам Испании. Его замысел поддержал сэр Джон Норрис, ветеран войны в Нидерландах. Королева одобрила проект Дрейка и Норриса, передала в их распоряжение 6 кораблей и 2 пинаса, оружие, провиант и 20 тыс. фунтов стерлингов. Весной 1589 года экспедиция в составе 8 кораблей королевского флота, 77 вооруженных «купцов» и 60 голландских транспортов вышла из Плимута. Неделю спустя англичане захватили и ограбили Ла-Корунью, затем взяли город Пениши, блокировали устье р. Тежу, задержали 80 французских и ганзейских судов с хлебом и, наконец, сожгли порт Виго. Продажа трофейных судов в Англии принесла 30 тыс. фунтов стерлингов, которые компенсировали Елизавете ее затраты на экспедицию.

Несколько лет Дрейк не выходил в море, занимаясь строительством водоотводного канала и фортификационных сооружений в Плимуте. В конце 1594 года он разработал план новой экспедиции в Вест-Иидию. Ему хотелось захватить Панаму, но королева рекомендовала ему ограничиться нападениями на испанские суда. Елизавета включила в экспедицию Джона Хокинса как напарника Дрейка, передала им 6 военных кораблей и 2500 солдат и внесла 30 тыс. фунтов стерлингов Купцы Сити выделили «на дело» 60 тыс. фунтов стерлингов и снарядили 21 корабль.

29 августа 1595 года Дрейк и Хокинс отправились из Плимута в свою последнюю экспедицию. С самого начала их преследовали неудачи. Нападение на Канарские острова было отбито испанцами; когда прибыли в Вест-Индию и подошли в ноябре к Пуэрто-Рико, скончался Хокинс. Попытка захватить столицу Пуэрто-Рико – город Сан-Хуан – провалилась из-за отчаянного сопротивления местного гарнизона и ополченцев.

Отправившись от Пуэрто-Рико к побережью Южной Америки, Дрейк 18 декабря приблизился к гавани Рио-де-ла-Ача. Десант под командованием Баскервилла без труда овладел этим испанским поселением, затем был ограблен местный жемчужный промысел – ранчерия. Разорив и разрушив Рио-де-ла-Ачу, англичане взяли курс на Санта-Марту. Хотя и этот город был захвачен, особых ценностей в нем не обнаружили.

Через неделю флот бросил якорь в гавани Номбре-де-Дьос – города, откуда Дрейк начинал свое восхождение к всемирной славе. Отсюда отряд Баскервилла попытался пробиться через перешеек к Панаме, но, натолкнувшись на испанские засады, вынужден был вернуться. 14 января 1596 года Дрейк велел сжечь Номбре-де-Дьос, потопить 14 испанских судов, стоявших в гавани, и погрузить на корабли взятую в городе добычу – 20 ящиков с серебром и немного золота.

Через несколько дней на судах началась эпидемия – люди умирали от тропической лихорадки и дизентерии. Заболел дизентерией и сам Дрейк.