9 августа 1573 года Дрейк вернулся в Плимут с 40 уцелевшими матросами. В ходе экспедиции он потерял более 30 человек, однако добытые кровью сокровища позволили ему купить дом в Плимуте и стать состоятельным бюргером-судовладельцем – он приобрел 3 корабля.

Весной 1575 года по рекомендации Хокинса Дрейк поступил на службу к графу Эссексу, которому королева поручила «усмирение» мятежников в Ирландии. Осенью того же года капитан вернулся в Лондон и был рекомендован государственному секретарю Фрэнсису Уолсингему как человек, способный принести пользу в борьбе с испанцами. Полагая, что война с Испанией неизбежна, Уолсингем предложил королеве Елизавете отправить экспедицию против заморских владений короля Филиппа. Командиром экспедиции был назначен Фрэнсис Дрейк.

15 ноября 1577 года флотилия Дрейка, состоявшая из 5 кораблей, покинула Плимут; флагманом был 100 тонный «Пеликан», позже переименованный в «Голден хинд» («Золотая лань»). Захватив в Атлантике несколько испанских судов, англичане в конце января 1578 года достигли островов Зеленого Мыса, где на очередном призе нашли опытного португальского пилота Нуньеша да Силву. По словам да Силвы, Дрейк был опытнейшим мореходом, очень интересовался книгами по навигации и на каждом захваченном судне прежде всего искал географические карты, компасы и астролябии.

В апреле они достигли берегов Бразилии, затем спустились дальше на юг и в мае зашли в бухту Сан-Хулиан, где останавливался еще Магеллан. Здесь Дрейк обвинил одного из своих капитанов, Томаса Доути, в измене, и судьи вынесли ему смертный приговор.

23 августа 1578 года корабли вошли в Магелланов пролив, а 6 сентября вышли в Тихий океан. Здесь экспедиция попала в сильный шторм, который продолжался до 28 сентября. За это время «Голден хинд» отнесло к югу на 5°. По определению Флетчера, «нас отогнало на юг от пролива до 57 й с третью параллели, и на этой широте мы стали на якорь среди островов». На этом основании английские историки сделали вывод, что Дрейк открыл небольшой остров, оконечностью которого является мыс Горн, хотя местом его стоянки мог быть и любой другой из южных островов. Но и без мыса Горн «пират королевы Елизаветы» совершил грандиозное открытие: он доказал, что Огненная Земля не является частью Антарктического материка и что за Огненной Землей простирается широкое водное пространство. Так что пролив между Америкой и Антарктидой вполне заслуженно получил имя Дрейка.

Совершая налеты на испанские суда и беззащитные прибрежные поселения, англичане постепенно добрались до берегов Перу. Проникнув ночью на рейд города Кальяо, где стояло 30 испанских кораблей, они взяли на абордаж судно «Сан-Кристобаль». После этого Дрейк пустился в погоню за галеоном «Нуэстра Сеньора де ла Консепсьон», прозванным испанцами «Какафуэго», т. е. «Извергающий огонь». Этот галеон увозил из Кальяо в Панаму груз золота и серебра, и Дрейк решил перехватить его.

1 марта англичане догнали галеон и после короткой стычки овладели им.

«На следующее утро, – писал капеллан Фрэнсис Флетчер, – начались осмотр и подсчет, длившийся шесть дней… Мы нашли здесь… бриллианты и драгоценные камни, тринадцать ящиков серебряной монеты, восемьдесят фунтов золота, двадцать шесть бочек нечеканенного серебра, два красивых серебряных золоченых кубка и разную мелочь, всего на сумму около трехсот шестидесяти тысяч песо».

Ограбив еще несколько испанских судов у берегов Центральной Америки, Дрейк разорил мексиканский порт Гуатулько и двинулся к Калифорнии.