Одной из главных забот Великой государыни стала женитьба сына – ведь ему следовало основать династию и иметь наследников. С выбором невесты затруднений не было. Уже давно сердце Михаила было отдано веселой хохотушке Марии Ивановне Хлоповой, с которой он познакомился в далеком детстве в селе Клин (ее дядя был приставом у ссыльных Романовых). Выбор Михаила был всеми поддержан, так как невеста происходила из древнего, хотя и не самого знатного рода. Однако ее предки уже состояли в родстве с царями: матерью пятой жены Ивана Грозного, Анны Васильчиковой, была сестра Ильи Алексеевича Хлопова, царского постельничего; дочь Ильи Алексеевича была женой И. С. Нагого, родственника последней жены Ивана Грозного, Марии – Марфы Нагой.

Вообще родственные связи Хлоповых были обширны: с Олферьевыми, Шереметевыми, Троекуровыми, Собакиными, Сабуровыми и др., а через них – и с Романовыми.

Вопрос о свадьбе был окончательно решен в 1616 году. Марию поселили в верхних покоях царского дворца и нарекли Анастасией в честь знаменитой бабки Михаила – царицы Анастасии Романовны. Все ее родственники были приглашены ко двору и вошли в ближнее царское окружение.

Однако прежним царским фаворитам братьям Салтыковым не понравилось, что Хлоповы стали входить в царскую свиту и претендовать на хорошие должности и высокие чины. Поэтому они пытались при любом удобном случае оттеснить либо совсем прогнать соперников из царского дворца. Такой случай вскоре представился, поскольку именно Салтыковым было поручено оберегать здоровье невесты Михаила Федоровича.

Мария Хлопова, обладавшая неплохим аппетитом, очень увлекалась сладостями: всевозможными пастилками, фруктами в патоке, коврижками и пирогами. В то время пышная фигура считалась признаком женской красоты, поэтому не существовало понятия об ограничении в еде. Как то после очередной порции сладостей у девушки началась рвота. Обеспокоенные родители обратились к Михаилу Салтыкову, и тот принес какую то водочную настойку, якобы улучшающую пищеварение. От нее Марии стало еще хуже. Тогда позвали докторов иностранцев. Осмотрев девушку, те пришли к выводу, что у нее от неправильного питания легкая форма желтухи. Ей было предписано не употреблять сладкое, острое и жирное.

Но Салтыковых такой диагноз не устроил, и они стали распространять слухи о том, что Мария неизлечимо больна. Об этом вскоре узнала и Марфа Ивановна. Она вызвала племянников и устроила им допрос. Борис и Михаил не стали сгущать краски по поводу здоровья царской невесты, но заявили, что, по мнению докторов, она не сможет иметь здоровых детей. Эта новость так поразила Марфу Ивановну, что она тут же побежала к сыну и стала убеждать его ни под каким предлогом не жениться на Хлоповой. Племянники убедили ее, что родственники невесты, желая приблизиться к трону, скрыли ее неизлечимую болезнь.

Новость оглушила Михаила, уже давно привязавшегося к Марии. Но вместо того, чтобы самому поговорить с будущей женой, он поручил матери во всем разобраться и принять правильное решение. Марфа Ивановна приказала обвинить Хлоповых во лжи и вместе с Марией выслать в Тобольск. Никаких оправданий с их стороны уже никто не хотел слушать. Они уже считались государственными преступниками и были помещены на особом дворе, больше напоминавшем тюрьму. В суровых сибирских условиях юная Мария серьезно простудилась и заболела воспалением легких. Без нужных лекарств вылечиться до конца ей так и не удалось. Михаил, узнав о плохом состоянии здоровья своей бывшей невесты, приказал перевести ее в Нижний Новгород. Вся эта история настолько повлияла на него, что о новой женитьбе он и слышать не хотел. К тому же из за вторжения польских войск под руководством королевича Владислава, претендента на московский престол, в стране создалась напряженная обстановка.