На протяжении почти двух веков главным соперником Москвы в борьбе за великое княжение Владимирское была Тверь. Ко времени «стояния на Угре» тверские князья сохранили независимость, но их земли оказались окружены московскими владениями со всех сторон. Чтобы противостоять московскому натиску, Тверь пыталась опереться на помощь Литвы. Михаил Тверской затеял сватовство при дворе короля Казимира. Иван III расценил это как недружественный акт, и его полки вторглись в тверские пределы. Они «пленили» тверскую землю и сожгли два городка. Великий князь Михаил Борисович принужден был отказаться от союза с Литвой и признал себя «братом молодшим» московского князя, что серьезно ограничило независимость Тверского княжества. Однако Москва не могла покончить с Тверью, пока тверское боярство поддерживало московскую династию. Через полгода после похода на Тверь Ивану III пришлось снова снаряжать полки. Предлогом к войне была поимка тверского гонца с грамотой к королю Казимиру. В сентябре 1485 г. московкая рать облегла Тверь. По-видимому, на этот раз Иван III дал определенные гарантии местным землевладельцам, следствием чего явился массовый отъезд тверских бояр на службу к московскому князю. Иван III сохранил за тверскими боярами их земли, думные чины, принял к себе на службу «тверской двор». Позиция бояр определила судьбу некогда могущественного Тверского княжества.

Покинутый вассалами Михаил Тверской бежал в Литву. Тверь перешла под управление его родного племянника Ивана Молодого, получившего титул Тверского великого князя и соправителя Ивана III. Он правил Тверью вместе со старой «тверской думой». Отдельно от московского функционировал тверской «двор». Княжескими землями управлял Тверской дворец. Тверской «двор» слился с московским к началу XVI в., и тогда же некоторые из тверских бояр вошли в московскую Боярскую думу. Ломка, неизбежная в Новгородской «республике», оказалась излишней в Тверском княжестве.

Второй брак Ивана III запутал династические отношения в Московии. Царевна Софья вступила в брак на невыгодных для нее условиях. Сыновья Софьи могли претендовать на удельные княжества, но никак не на московский престол. Византийская царевна не знала русского языка и не пользовалась популярностью среди подданных.

Иван III женил первенца Ивана Молодого Тверского на дочери православного государя Стефана Великого из Молдавии. В 1479 г. Софья Палеолог родила сына Василия. Четыре года спустя Елена Волошанка родила Ивану III внука Дмитрия.

Княжичу Дмитрию исполнилось семь лет, когда умер его отец Иван Молодой. Тридцатидвухлетний наследник престола страдал легким недугом — «камчюгою в ногах», или подагрой. Вылечить его взялся лекарь «мистер Леон Жидовин», выписанный Софьей из Венеции. Несмотря на старания врача, больной умер. Кончина наследника была выгодна «грекине», и по Москве тотчас прошел слух, будто Ивана Молодого отравили итальянцы. (Андрей Курбский записал эти слухи через сто лет, нимало не сомневаясь в их достоверности). Знаменитого венецианского врача вывели на площадь и отрубили ему голову.

Тринадцать лет Иван Молодой был соправителем отца. За это время у его двора сложились прочные связи с Боярской думой. Бояре помнили кровавую смуту, затеянную удельными князьями при Василии II, и твердо поддерживали законную тверскую ветвь династии. Они с тревогой наблюдали за взаимоотношениями между Дмитрием-внуком и его дядей Василием, сыном Софьи. В 1497 г. власти решили короновать Дмитрия-внука по случаю его близкого совершеннолетия. Таким путем они надеялись пресечь смуту в самом зародыше. Коронацию готовили втайне от «грекини». Но один из доверенных дьяков выдал тайну Василию и его матери. В окружении Софьи возник заговор. Его участники попытались опереться на великокняжеский двор, для чего «тайно к целованию приведоша» многих детей боярских из состава двора.