Когда Птолемей IV умер и новым фараоном стал пятилетний мальчик, Антиох сразу вступил в переговоры с Филиппом V, в то время правившим Македонией. Они договорились объединиться в войне против Египта, победить и разделить добычу. Филипп жадно ухватился за этот план, и Пятая Сирийская война началась в 201 г. до н. э.

Однако об одном забыли два царя — о Риме.

Во времена Птолемея II, полвека назад, Рим начал большую войну против Карфагена, продолжавшуюся с тех пор с некоторыми перерывами. В 216 г. до н. э. карфагенский полководец Ганнибал (один из немногих военачальников, который мог бы посостязаться в богатстве даже с Александром) вторгся в Италию и потряс Рим благодаря трем ошеломляющим победам. Казалось, Рим был разгромлен.

Но римляне оправились, и к 201 г. до н. э., в тот момент, когда Антиох III и Филипп V заключали союз против Египта, Карфаген был окончательно разгромлен, а Рим стал владеть Западным Средиземноморьем.

Египет, столкнувшись с жестокой агрессией своих объединившихся врагов и помня о старом договоре с Римом, который Египет всегда соблюдал, обратился к нему за помощью.

А Риму только этого и надо было. Все-таки в тяжелые дни побед Ганнибала Птолемей IV переправлял в Рим корабли с зерном, тогда как Филипп V Македонский вступил в союз с Карфагеном. Рим не собирался потакать Филиппу. Он вступил в войну с Македонией, и Филипп V, уже предвкушая разделение Египта, обнаружил, что должен сражаться с Римом.

Антиох III, несмотря ни на что, шел только вперед. Он мог расправиться с Египтом один, пока Македония нейтрализует Рим. Оказавшись в Египте один, он мог заполучить кусок побольше. Антиох не беспокоился относительно Рима. Он сам был Антиохом Великим, завоевателем огромных территорий. Зачем тревожиться по поводу каких-то западных варваров?

Поэтому он продолжил войну и к 195 г. до н. э. действительно разгромил армии Египта. Антиох захватил всю Сирию, включая Иудею, которая, таким образом, просуществовав одно столетие с четвертью под мягким правлением Птолемеев, оказалась под намного более жестким ярмом Селевкидов.

Но оставались римляне. Они разгромили Македонию, хотя и не без трудностей, и Филипп V оказался в изоляции. Небольшие народы запада Малой Азии, находившиеся под властью Македонии, всегда боявшиеся оказаться под влиянием Селевкидов на востоке (особенно в руках амбициозного Антиоха III), поспешили попасть под защиту Рима. Все подталкивало Рим к войне с Антиохом, вторгшимся в исконные владения Египта в Малой Азии.

Римляне приказали Антиоху III покинуть Малую Азию, но Антиох III не удостоил их своим вниманием. Ганнибал, карфагенский полководец, был в изгнании в своем поместье, и он уговаривал Антиоха дать ему армию, с которой он мог бы вторгнуться в Италию снова. Однако Антиох думал, что справится с Римом без труда. Он двинулся со своей армией в Грецию и проводил время в пирах.

Римляне пришли в Грецию и нанесли сильный удар по Антиоху. Ошеломленный селевкидский монарх бросился в Малую Азию, где римляне преследовали его по пятам. Антиох III осознал неизбежность поражения. Он заключил весьма невыгодный мир и ушел из Малой Азии.

Однако он удерживал Сирию, которую Египет не смог вернуть. Рим спас основную территорию Египта, долину Нила; он не хотел утруждать себя имперскими стремлениями Египта. Все, чем Египет когда-либо владел в Малой Азии, было разделено между разными народами этого полуострова — все они теперь были, в сущности, марионетками Рима. Единственная территория, которую Египет Птолемеев сохранил вне Нильской долины, была Киренаика на западе и остров Кипр на севере.