Изабелла и Фрединанд колебались и не хотели вводить инквизицию в Испании. По их приказу архиепископ Севильи кардинал Мендоса составил краткий катехизис для верных католиков, спутник христианина от купели до могилы. Множество этих катехизисов было роздано народу в Севилье, считавшейся главным оплотом севильских еретиков. Священники Севильской епархии разъясняли катехизис прихожанам и предупреждали, что они и их дети должны поступать согласно предписаниям катехизиса. На «отпавших от истинной веры и мирного их возвращения в лоно церкви» предполагалось воздействовать словами проповедей и назидательных бесед. Для наблюдения за результатами этой компании была назначена особая комиссия, решавшая – быть или не быть инквизиции. От имени еретиков был выпущен памфлет против «спасителей» и комиссия доложила королям, что ересь упорствует.

В 1480 году в Севилье был учрежден первый трибунал инквизиции, который состоял из председателя, двух юристов-ассесоров и трех королевских советников. В 1481 году в монастыре святого Павла в Севилье открылись заседания Сант-Оффицио под руководством доминиканцев, провинциального приора Морило и викария ордена Мартена. Светские власти получили королевские приказы оказывать содействие инквизиторам. После этого началось массовое бегство марранов, крещеных евреев, из страны, на которых обрушились первые удары севильских инквизиторов. Трибунал тут же объявил их бегство уликой и объявил бежавших марранов еретиками. Он приказал всем сеньорам под страхом анафемы и конфискации земель и титулов задерживать беглецов и под охраной отправлять в Севилью. Имущество бежавших марранов, само собой, конфисковывалось.

В Севилье марранов ждали пытки, суд и монастырская тюрьма, которая мгновенно переполнилась. Морило и Мартен издали прокламацию, которую назвали «грамотой милосердия». Они призвали марранов добровольно предаться их власти, за что обещали легкое наказание. Многие беглецы и скрывающиеся поверили обещаниям инквизиторов и явились в трибунал. Естественно, их заключили в тюрьму и для выхода из нее потребовали у них назвать всех известных им еретиков.

Через неделю после начала деятельности Сант-Оффицио сожгли шесть осужденных, еще через неделю семнадцать. За полгода сожгли триста человек и почти сто осудили на вечное заточение. Сжигаемых было так много, что севильский губернатор из камня построил особый постоянный эшафот, называемый квемадеро. На его верхней площадке установили четыре большие гипсовые статуи пророков. Внутри этих статуй была пустота, куда вводили осужденных. Внизу зажигали костер и люди в мучениях погибали в этой огненной печи. Иногда инквизиторам недоедало однообразие и приговоренных просто привязывали к статуям.

Спешность процессов, доносы, личные пристрастия инквизиторов, желание завладеть чужим имуществом часто отправляли на костер ни в чем не повинных людей, истинных и искренних католиков. Теперь и марраны и богатые католики спешили вырваться из Испании во Францию и Португалию, даже в Африку. Множество людей жаловались в Рим и канцелярия Ватикана была завалена жалобами на жестокость севильских инквизиторов. Папа Сикст IV указал Фердинанду и Изабелле на жестокость трибунала. Папа заявил в своем послании, что Морило и Мартен заключают в тюрьмы истинных католиков, подвергают их жестоким мучениям и, чтобы овладеть их имуществом, объявляют их еретиками и ведут на казнь. Папа рекомендовал испанским королям устранить инквизиторов. Было поздно, Фердинанд и Изабелла поняли политическую силу инквизиции. Сант-Оффицио быстро превратился в орудие власти, в средство удалять с ее пути все, что могло вредить этой власти, будь то евреи, арабы, непослушные католики, и даже строптивые епископы. Вторая инквизиция стала королевской и имела очень относительное отношение к Ватикану.