Трижды настоятели Монте-Кассино, всегда считавшиеся самыми влиятельными фигурами в латинской церковной иерархии, занимали престол св. Петра.

Интересы аббатства находились в сфере влияния двух империй, чье соперничество сотрясало Южную Италию. С запада Монте-Кассино мог ожидать напора германских императоров, в то же время с юга монастырь получал пожертвования от василевсов из Константинополя и от их представителей в Бари. При таких обстоятельствах появление третьей силы, разбойников-нормандцев, было воспринято с ужасом. В 1053 г. аббат Рихер, который был немцем, оказал папе Льву IX поддержку в его борьбе с захватчиками. Даже после поражения войск папы при Чивитате в монастыре вели все ту же антинормандскую политику, особенно это касалось Фридриха Лотарингского, который был аббатом с 1053 г., пока в 1057 г. не стал папой Стефаном X. До этого времени интересы нормандцев и Монте-Кассино были прямо противоположны. Однако в 1058 г. аббатом был избран Дезидерий, представитель лангобардской династии Беневенто, который стал самым знаменитым аббатом и энергичным сторонником семьи Отвилль.

Примерно с XI в. Монте-Кассино превратился в центр богословия, науки и культуры для огромной части Европы. Известностью он во многом был обязан аббату Дезидерию, который позже принял сан папы римского под именем III. Его хлопоты по благоустройству удостоились описания летописца Льва Марсийского: «Хозяйственные постройки всего монастыря были тесны по размеру, безобразны по форме и как от старости, так и ввиду бездействия, ветхи; он решился приступить к их реконструкции, но встревожился, ибо не имел почти никаких средств, чтобы затевать столь трудное дело. Сперва, желая как бы испытать, способен ли на это, он в весьма изящном стиле завершил тот дворец, который был заложен в восточной части монастыря и довёл до балкона…. Затем, по внушению и при содействии Бога, он взялся за возобновление того здания, где братья отдыхали, а именно, сбоку от старого к югу, а старое решил до основания разрушить для пространства под клуатр. Ибо из-за неровностей макушки этой горы, где не было пологого места, предшественники с трудом построили здесь очень маленький клуатр возле церковной апсиды. Он очень красиво покрыл его столярными досками, выложил кирпичом и украсил разными цветами. Он, сверх того, до основания разрушил старый зал капитула и, построив новый, украсил его по кругу гипсовыми бордюрами, оконными витражами и весьма красивым полом из разноцветного мрамора, покрыл крышей и расписал чрезвычайно красивым разнообразием разных красок».

Со временем Дезидерий полностью реставрировал аббатство, изукрасил стены живописью и мозаиками. Над фресками работали самые известные художники, как итальянские, так и — позднее — фламандские, например Брейгель. Из монастырских хроник известно, что Дезидерий потратил огромные суммы на восстановление церкви в Монте-Кассино.

Во время правления Дезидерия монастырь достиг вершин успеха в сфере культуры. Усердное изучение римского прошлого привело к активной работе с литературой на латинском языке, созданию новых произведений. Здесь свои лучшие творения создали Лев Остийский, позже кардинал, и Альфанус, позднее архиепископ. В то же время монастырь находился под сильным греческим влиянием. В 1066 г. в аббатство привезли массивные бронзовые двери, изготовленные в Константинополе. После этого церковь при аббатстве стала быстро менять облик. По внешнему виду базилика была западной, но внутреннее убранство отражало работу византийских мастеров, которые специально прибыли в Монте-Кассино. Когда церковь была достроена, ее освятил 10 октября 1071 г. папа Александр II, что стало одним из самых зрелищных событий того времени. Помимо папы там присутствовали архидьякон Гильдебранд, кардиналы Остийский, Портийский, Тускульский, архиепископы Капуи и Салерно, а также прелаты греческого чина — архиепископы Трани и Таранто.

Культурная жизнь, не прекращавшаяся в стенах Монте-Кассино, поражала разнообразием.