При вступлении на папский престол он преследовал две цели. И та и другая были одинаково дороги ему: поднять императора Фридриха против сарацин Святой земли и короля французского — против еретиков-альбигойцев.

Один из авторов инквизиции, он с нечеловеческой жестокостью пустил в ход свое любимое детище, и с 1233 г. закрепил повсеместное распространение трибуналов, массами сжигая еретиков. Отыскание и уничтожение инакомыслящих объявлялось главной обязанностью светской власти; еретики передавались ей для казни или тюремного содержания. Буллой 1239 г. Григорий предписал всем правителям христианского мира изымать у евреев экземпляры Талмуда.

Встретив сопротивление императора Фридриха II, он поставил главной задачей папского государственного искусства искоренение могущества Гогенштауфенов.

Ни один император не был столь близок к созданию единого германо-итальянского королевства, как Фридрих II, неограниченный монарх Сицилии. Но в лице нового понтифика император нашел достойного противника. Близко зная Фридриха и не доверяя ему, Григорий был готов на крайние меры.

Исполняя обещание, данное еще Гонорию III, Фридрих отправился наконец в Святую землю на корабле из Бриндизи, но почти сразу вернулся из-за внезапно вспыхнувшей эпидемии. Папа, не слушая объяснений, отлучил его от Церкви и проклял как безбожника и клятвопреступника. Сама манера, в которой папа заклеймил тяжелобольного и отверг предложенное церковное покаяние, позволяла понять, что речь шла не о крестовом походе, а об ощутимом унижении ставшего слишком могущественным императора.

Властолюбием, нетерпимостью, неприкрытой ненавистью к императору Григорий сам толкнул оппозицию к созданию сильной антипапской партии. В нее вошли представители наиболее влиятельных аристократических фамилий Рима. Фридрих перестал ограничивать себя в средствах борьбы. Он отменил акты, согласно которым Римской церкви были уступлены Анконская марка и владения Матильды. По его наущению гибеллинская партия, руководимая семьей Франджипани, подняла бунт в Риме. На Пасху 1228 г. Григорий IX, оскорбленный толпой в храме Св. Петра, вынужден был бежать из города и нашел приют в Перудже.

Не озаботившись согласовать действия с Папской курией, Фридрих возобновил экспедицию в Св. землю на следующий год.

18 февраля 1229 г. он дипломатическим маневрами добился передачи Иерусалима христианам. Они получали также Вифлеем, сухопутный коридор до Яффы, Назарет и часть Галилеи, включая крепости Монфор и Торон. В самом Иерусалиме лишь Храмовая гора с Собором на Скале и мечетью аль-Акса оставались открытыми для мусульман, желающих там помолиться. Таким образом, цель, стоившая Европе тысяч жизней ее доблестных рыцарей, была достигнута без единой капли крови. Однако в результате этой бескровной победы престиж Фридриха в глазах Церкви не только не укрепился, а даже упал, поскольку он не озаботился получить папское благословение. За самоуправство понтифик проклял его во второй раз. Народы услышали проповедь крестового похода против императора, который сам под знаменем креста отправился воевать с неверными. Они увидели войска, занимавшие от имени папы земли отсутствующего Фридриха, имущество которого, как крестоносца, и по международному, и по церковному праву должно было почитаться неприкосновенным. Такое расхождение слова и дела ослабляло веру в искренность рвения пап к освобождению Иерусалима и уничтожало мечту двух столетий.

1 февраля 1230 г. Тибр вышел из берегов. Это было одно из самых страшных наводнений, пережитых Римом. Римляне, которые во время долгого изгнания папы почти забыли о нем, теперь под влиянием суеверного страха вспомнили о его обязанностях правителя. В Перуджу, где папа держал свой двор, спешно отправились гонцы.