Важнейшим с точки зрения понтифика вопросом была организация крестового похода в Святую землю.

К тому времени состав главных действующих лиц на сцене истории значительно изменился. Ушли в мир иной Людовик IX, Ричард Корнуолльский, Генрих III Английский. Новые правители заняли их место, неся с собой новые порядки. Григорий X нашел, что цель его предшественников вполне достигнута: церковное государство восстановлено; Сицилия снова стала папским леном под управлением новой династии; имперский протекторат уничтожен. Основная идея папства — всемирная духовная и судебная власть Церкви — уверенно прокладывала путь во всех католических государствах.

Но Григорий X чувствовал себя совершенно одиноким. Возле него не было ни одного друга из сильных мира сего: Филипп III Французский не внушал надежд, Эдуард Английский, поглощенный делами своего государства, был далеко. Только Карл Анжуйский как рок довлел над Св. Престолом.

Еще в 1239 г. истек срок мирного соглашения, подписанного Фридрихом II и египетским султаном. Помня об этом, папа провозгласил новый крестовый поход.

Хотя короли Франции и Англии на словах поддержали эту идею, никто из них не принял креста. Для папы горьким разочарованием стало уклонение от похода Филиппа Французского, но отказ от предприятия боевого товарища Эдуарда I ранил его еще больнее.

Снова, как во времена Первого крестового похода, во главе воинства встала титулованная знать, а не представители королевских домов. На призыв Григория откликнулся только Хайме Арагонский, но, когда испанскую флотилию прибило к берегу, он решил, что Господь не желает его участия.

Папе пришлось обратиться к Великим магистрам госпитальеров и тамплиеров. Последний поддерживал Карла Анжуйского в его притязаниях на трон Иерусалимского королевства. Местные же латиняне желали видеть королем Гуго Кипрского. Но две экспедиции Гуго за короной не имели успеха, главным образом благодаря мужественному сопротивлению тамплиеров. За это орден Храма поплатился потерей своих земель на Кипре, что вызвало резкие протесты папы.

Заслугой Григория X стало урегулирование положения в Германии. После фактического уничтожения папством Римской империи германской нации произошел раскол, превративший немецкое государство в большое количество самоуправляемых областей. Григорий X развил кипучую деятельность по предотвращению дальнейшего развала Папской империи. Он искренне заботился об утверждении в империи нового властителя, который не внушал бы подозрений Церкви, казался ей способным восстановить мир и продолжить дело освобождения Св. земли. Смерть Ричарда Корнуолльского, номинально носившего корону Германии, развязала ему руки. Папа отверг кандидатуру могущественного чешского короля Пржемысла II Отакара, самого сильного и, пожалуй, единственного лидера в Священной Римской империи, имевшего немалое влияния в германских землях, хотя симпатизировал ему лично. Он не поддержал и притязания Карла Валуа, второго сына французского короля Филиппа III, поскольку не желал, чтобы иностранец становился немецким королем. Карл Анжуйский, гарантировавший германскую корону племяннику, так никогда и не простил этого папе.

Для избрания нового правителя Германии было принято решение образовать коллегию выборщиков из семи самых влиятельных людей Германии (курфюрстов). В эту коллегию князей-избирателей вошли архиепископы Майнцский, Кёльнский, Трирский и герцоги Чешский, Саксонский, Бранденбургский и Франконский.

После двадцати двух лет междуцарствия немецкие князья по инициативе архиепископа Майнцского и по согласованию с Римом выбрали королем графа Рудольфа Габсбургского. «Я крепко утверждаю свою надежду на Вас и припадаю к ногам Вашего Святейшества, смиренно умоляя, чтобы Вы с милостивой благосклонностью помогли мне во взятой мной на себя обязанности и милостиво передали мне императорскую диадему», — писал папе король Рудольф.